Другие названия: GS-7340, TAF, TFV алафенамид, пролекарство тенофовира, тенофовир алафенамид фумарата

Класс лекарственного средства: ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозида

Молекулярная формула: C21H29N6O5P

Регистрационный номер: 379270-37-8 (CAS)

Химическое название: изопропил (2S) -2 - [[[(1R) -2- (6-аминопурин-9-ил) -1-метилэтокси] метилфеноксифосфорил] амино] пропаноат

Химический класс: пуриновые нуклеотиды

Организация: Gilead Sciences, Inc. (Синтезированная фиксированная доза darunavir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide [FDC] разрабатывается Janssen R & D Ireland.)

Этап развития:

Два режима терапии ФДФ с тенофовиром алафенамидом находятся в стадии III для лечения ВИЧ: дарунавир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид и биктегравир / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид. Таблетка эмтрицитабин / тенофовир алафенамид FDC (торговая марка: Descovy) находится в стадии III для профилактики ВИЧ.

Следующие 3 тенофовир-алафенамидсодержащие таблетки FDC одобрены FDA для лечения ВИЧ: 1) elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide (торговая марка: Genvoya), 2) эмтрицитабин / рилпивирин / тенофовир алафенамид (торговая марка Odefsey) и 3) Десовый. В качестве автономного агента тенофовир алафенамид (торговая марка: Vemlidy) одобрен FDA для лечения хронического гепатита В (HBV).

Химическое изображение: (Нажмите, чтобы увеличить)

тенофовир алафенамид

тенофовир алафенамид

Молекулярный вес: 476,4711

(Детали соединения, полученные от ChemIDplus Advanced, 1 базы данных NIAID Therapeutics, 2 ClinicalTrials.gov, 3-5 и Gilead Sciences, Inc., пресс-релизы6-10)

Фармакология

Механизм действия: ингибитор обратной транскриптазы нуклеотидов. Тенофовир алафенамид представляет собой пролекарство фосфоноамидата нуклеотидного аналога тенофовира (TFV). Тенофовир алафенамид был разработан для систематического циркуляции в качестве пролекарства и подвергался конверсии в TFV внутриклеточно, достигая более высоких концентраций активного метаболита в мононуклеарных клетках периферической крови и снижающих ПТП плазмы, чем тенофовир дизопроксил фумарат (тенофовир DF, TDF), 11-13

Тенофовир алафенамид преимущественно метаболизируется внутриклеточно TFV. Этот внутриклеточный метаболизм в первую очередь катализируется катепсином A (CatA). Внутри клеток тенофовир алафенамид первоначально гидролизуют до частично стабильного метаболита, из которого фенольная группа спонтанно выделяется, образуя непроницаемый для клеток тенофовир-аланин (TFV-Ala). TFV-Ala превращается в родительский TFV, который подвергается последующим фосфорилированиям, чтобы получить активный тенофовир-дифосфатный (TFV-DP) метаболит.14-16 TFV-DP ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ, конкурируя с естественными субстратами и вызывая прекращение ДНК-цепи после включается в вирусную ДНК17.

Тенофовир алафенамид также продемонстрировал активность in vitro и in vivo против HBV.10,18

Период полураспада (T?): Средний период полужизни тенофовира алафенамида составляет 0,51 часа. Активный метаболит TFV-DP имеет внутриклеточный период полувыведения от 150 до 180 часов.19

Метаболизм / элиминация: более 80% пероральной дозы тенофовира алафенамида метаболизируется. In vitro тенофовир алафенамид внутриклеточно метаболизируется в TFV ферментом CES1 (в гепатоцитах) и CatA (в РВМС и макрофагах). CYP3A-опосредованный метаболизм тенофовира алафенамида является незначительным. После однократного введения радиоактивно меченого тенофовира алафенамида менее 1% дозы выводится с мочой и 31,7% от дозы, выводимой из фекалий.19

Сопротивление: in vitro были выбраны изоляты ВИЧ-1 с пониженной восприимчивостью к тенофовиру алафенамиду, включая вирус с заменой K65R (иногда с заменой S68N или L429I) и вирусом с заменой K70E.19

Замены сопротивления K65R и K70E TFV могут привести к снижению восприимчивости к абакавиру, диданозину, эмтрицитабину, ламивудину и TFV. ВИЧ-1, содержащий множественные аналогии мутаций тимидина (TAMs, M41L, D67N, K70R, L210W, T215F / Y, K219Q / E / N / R), показал устойчивость к тенофовиру алафенамиду в культуре клеток. Кроме того, устойчивый к множественным нуклеозидам вирус с мутацией с двойной вставкой T69S или с комплексом мутаций Q151M, включая K65R, демонстрировал устойчивость in vitro к тенофовиру алафенамиду.19

В исследовании фазы II (NCT01565850) сравнивали таблетку FDA darunavir / cobicistat / emtricitabine / тенофовир алафенамид (DRV / COBI / FTC / TAF) по сравнению с активированным cobicistat дарунавиром плюс эмтрицитабин / тенофовир DF (DRV + COBI + FTC / TDF) в лечении (5%), получавших DRV / COBI / FTC / TAF и 2 участника (4%), получавших DRV + COBI + FTC / TDF, соответствовали критериям анализа устойчивости из-за вирусологического восстановления через 48 недель. Однако у этих участников не было обнаружено никаких мутаций, связанных с тенофовиром DF, эмтрицитабином или дарунавиром.20,21

Дополнительная информация о мутациях, связанных с резистентностью к ВИЧ, связанная с использованием тенофовира алафенамида, может быть описана в следующих полных предписаниях: Genvoya, Odefsey и Descovy.19,22,23

Клинические испытания

Тенофовир алафенамид для лечения ВИЧ

Darunavir / Cobicistat / Emtricitabine / Тенофовир Алафенамид (DRV / COBI / FTC / TAF)

Идентификаторы исследования: GS-US-299-0102; NCT01565850

Спонсор: Gilead Sciences

Фаза: II

Цель исследования: Цель этого 48-недельного исследования безопасности и эффективности заключалась в сравнении однофазного режима FDC DRV / COBI / FTC / TAF по сравнению с DRV + COBI + FTC / TDF.

Исследовательская популяция: участники были ВИЧ-инфицированными, не имеющими практической точки зрения взрослыми, у которых была РНК ВИЧ ≥5000 копий / мл, а количество CD4> 50 клеток / мм3. При скрининге у участников был ВИЧ, который был чувствителен к DRV, TDF и FTC, основанный на генотипическом тестировании.

Дозирование: лечение проводилось перорально и один раз в день. Участникам было присвоено 1 из следующих 2 групп:

DRV / COBI / FTC / TAF (800/150/200/10 мг) одно таблетка

DRV 800 мг (в виде 2 400 мг таблеток) + COBI 150 мг + FTC / TDF (200/300 мг)

Соответствующие плацебо также вводились каждой группе.20, 21, 24

Избранные результаты исследования:

ICAAC, 2014 (презентация): 48-недельное исследование первого одиночного планшета-схемы на основе PI (STR) Darunavir / Cobicistat / Emtricitabine / Tenofovir Alafenamide (D / C / F / TAF) против Darunavir (DRV), усиленного Cobicistat ( COBI) и Emmricitabine / Tenofovir Disoproxil Fumarate (TVD) при ВИЧ-инфицированном лечении - Na? Ve Adults

ICAAC, 2014 (аннотация): 48-недельное исследование первого одиночного планшета-схемы на основе PI (STR) Darunavir / Cobicistat / Emtricitabine / Tenofovir Alafenamide (D / C / F / TAF) по сравнению с кобицистатом (COBI) DRV) и Emmricitabine / Tenofovir Disoproxil Fumarate (F / TDF) у пациентов с лечением (TN) Взрослые

Также проводятся исследования III фазы, оценивающие DRV / COBI / FTC / TAF.3,25

В одном из исследований фазы III (NCT02431247) будет оцениваться DRV / COBI / FTC / TAF по сравнению с DRV / COBI + FTC / TDF у пациентов, не получающих лечение.3

* Это исследование продолжается, но не рекрутирует участников.

В другом исследовании III фазы (NCT02269917) будет оцениваться переход от режима усиленного PI + FTC / TDF к DRV / COBI / FTC / TAF по сравнению с продолжением повышения PI + FTC / TDF у вирусно-подавленных взрослых.25

* Это исследование продолжается, но не рекрутирует участников.

Биктегравир / Эмтрицитабин / Тенофовир Алафенамид (BIC / FTC / TAF)

В нескольких исследованиях фазы III будет проведена оценка таблетки FDC, содержащей BIC / FTC / TAF (50/200/25 мг). Bictegravir (также известный как GS-9883) является исследовательским INSTI, который не требует усиления.4,26-29

Два из исследований фазы III будут оценивать BIC / FTC / TAF у взрослых, не получающих лечение, с одним исследованием (NCT02607956), сравнивающим BIC / FTC / TAF с dolutegravir (DTG) + FTC / TAF, а другое исследование (NCT026007930), сравнивающее BIC / FTC / TAF в абакавир / долутегравир / ламивудин (ABC / DTG / 3TC) .4,27

* Оба исследования продолжаются, но не рекрутируют участников.

Два других исследования фазы III (NCT02603107 и NCT02603120) с участием вирусологически подавленных взрослых оценивают безопасность и эффективность перехода на режим FTC BIC / FTC / TAF из: 1) режима, содержащего усиленный атазанавир (ATV) или усиленного DRV +, либо FTC / TDF или ABC / 3TC или 2) режим, состоящий из ABC, DTG и 3TC.28,29

* Оба исследования продолжаются, но не рекрутируют участников.

Исследование фазы II / III (NCT02881320) будет исследовать BIC / FTC / TAF у детей и подростков, страдающих вирусологией. 30

* В настоящее время это исследование привлекает участников.

Тенофовир алафенамид для профилактики ВИЧ

Эмтрицитабин / Тенофовир Алафенамид (FTC / TAF, Descovy)

В исследовании III фазы (NCT02842086) будет оцениваться безопасность и эффективность FTC / TAF в профилактике ВИЧ-инфекции у мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и у трансгендерных женщин, которым угрожает заражение ВИЧ. FTC / TAF (200/25 мг) будет сравниваться с FTC / TDF (200/300 мг) .5

* В настоящее время это исследование привлекает участников.

Также были проведены другие профилактические исследования с использованием тенофовира алафенамида.

Неблагоприятные события

В исследовании GS-US-299-0102 (NCT01565850) большинство неблагоприятных событий (AE) были тяжелыми или умеренными по степени тяжести. АЕ, встречающиеся не менее чем у 10% участников группы DRV / COBI / FTC / TAF, включали диарею, инфекцию верхних дыхательных путей, усталость, тошноту и сыпь. У двух участников в каждой группе наблюдался AE, приводящий к прекращению исследования: сыпь и зависимость от веществ в группе DRV / COBI / FTC / TAF и ухудшение диареи и проксимальной почечной тубулопатии в группе DRV + COBI + FTC / TDF. Участники группы DRV / COBI / FTC / TAF имели значительно меньшее увеличение проксимальной трубчатой ​​протеинурии и меньшее снижение оценочной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) по сравнению с участниками DRV + COBI + FTC / TDF. Изменение минеральной плотности позвоночника и бедра (BMD) было значительно меньше с DRV / COBI / FTC / TAF, чем с DRV + COBI + FTC / TDF. В обеих группах не было выявлено переломов.20,24

Другие АЭ, связанные с тенофовиром алафенамидом, могут быть описаны в следующих полных предписаниях: Genvoya, Odefsey, Descovy и Vemlidy.19,22,23,31

Наркотиков взаимодействий

Тенофовир алафенамид не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или UGT1A1. Тенофовир алафенамид является слабым ингибитором CYP3A in vitro. Тенофовир алафенамид является субстратом P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3 и слабым ингибитором как OCT1, так и MATE1. Препараты, которые ингибируют P-gp и / или BCRP, могут увеличить поглощение тенофовира алафенамида, тогда как препараты, которые индуцируют активность P-gp, могут уменьшить поглощение тенофовира алафенамида. Тенофовир алафенамид не взаимодействует с переносчиками почек OAT1 или OAT3.32-34

Конкретные взаимодействия с лекарственными средствами, связанные с тенофовиром алафенамидом, могут быть описаны в следующих полных предписывающих методах: Genvoya, Odefsey, Descovy и Vemlidy.19,22,23,31

Источник: AIDSinfo